专题：2024年CC讲坛
由北京君和革命公益基金会、中国科学院大学学友会长入掌握，主题为“和而不同，想想无界”的CC讲坛第63期演讲2024年12月14日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）会堂举行。来自国度纳米科学中心磋商员聂广军出席，并以《精确寄递 责任必达 纳米机器东谈主开启药物送递的新政策》为题发饰演讲。
以下为演讲实录：
我是聂广军，来自于国度纳米科学中心，咱们在作念基础磋商的时候，其实亦然在罢职我方内心小时候对科学的向往。我小时候最爱看孙悟空七十二变，极度是它把我方变得极度小的时候，钻到了铁扇公主的肚子内部。我在想如果我能够形成很小我，望望真确在东谈主体内发生了什么神奇的经过，是不是不错用小我来调节寰球的疾病。
有一样想法的不单是是我，好意思国驰名的物理学家理查德•费曼，他有一个格外伏击的演讲《There‘s Plenty of Room at the Bottom》，指的在纳米轨范上不错有好多专诚想的事情发生。他建议来，如果改日咱们东谈主类调节疾病，毋庸像咫尺就吃一派肠溶片，比如说12小时缓释长效，咱们不错让吞到体内纳米机器东谈主四肢咱们外科医师，发现咱们的病灶，然后作念个小手术来把疾病治好，它就从眼泪或者从什么道路从体内出来，这即是其时科学家的一个科学幻想。其时在上世纪50年代，他说：“咱们还杀青不了，可是我把这个留给改日的东谈主类，改日的科学家。”
寰球知谈新药研发是一个格外漫长的经过，何况面对好多挑战。咫尺咱们临床上药物主如果化学药物和生物药，可是咫尺王人面对着药物研发中的瓶颈，比如说咱们的化学药有时是从好多的，成百万的化合物里去筛选，然后再优化，当咱们优化的时候会顾了左，顾不了右，顾了药效，顾不了代谢，是以这里边口舌常难的事情。
另外寰球知谈最近由于寄递本事的首先，咱们正本不行成药的核酸，咫尺也能成药了，比如咱们在新冠疫情里寰球看到的mRNA疫苗，可是这些生物分子自己，是不行够在体内永劫期存在的，也过不了生物樊篱，没法成药。纳米本事为代表的交叉学科的快速发展，为咱们新药研发注入了新的一个能源。
寰球知谈纳米是一个轨范，但纳米却不单是是一个轨范。寰球看这张图，从原子到分子，到分子连合体，再到细胞内的卵白核酸等等，一齐进取，这里边有个关节的轨范即是1~100纳米，这个范围内即是体内产生了具有明确功能的卵白质，包括一些细胞器等等。是以咱们说在纳米轨范上，在物资科学层面，它是从无功能到有功能的一个关节的轨范节点。在生命宇宙内部，它是从无生命到有生命的关节的临界点。曩昔几十年里边，东谈主类在以纳米本事为代表的前沿本事里边赢得的快速发展，咱们对微不雅宇宙的融会和驾驭才略有了显耀的增强。
这里边寰球不错看到好多的这种超差异的成像，比如说在微纳轨范上头不错看到原子、分子；何况更主要的咱们有了目的去操控这些分子，让它按照咱们东谈主类的设计拼装身分子连合体，或者是从宏不雅上越来越小，跟咱们咫尺说的微纳加工本事，用来撑握芯片的本事，王人是仰仗于咱们东谈主类对微不雅宇宙的融会和操控才略。
寰球通常会听到咫尺咱们有东谈主形机器东谈主、机器狗，可能还有一些机器蜂、机器鸟。咱们临床上用的一个即是口服的轻捷的机器，不错通过肠谈看咱们胃肠里边发生病变，它再从消化谈排泄出来，这个也曾是在小型机器东谈主方面，取得了伏击的首先。
但寰球想过莫得，当咱们把制备的精度再进步，作念到微米，纳米轨范上头会发生什么事情？咱们前边瞻望的这些能够口服的，能够作念手术的外科机器东谈主，是不是就不错产生了？是以咱们讲纳米机器东谈主其实是在冲破咱们东谈主类制备的极限，是东谈主类制造的另外一个巅峰，可能是被东谈主类能够去制造、阅兵，能够使用的最小的智能体。
咱们团队曩昔这些年一直围绕着一个想法，怎样行使纳米机器东谈主这样一个格外好的见识，能够把它真确在活体里边展现出来优良的性质。咱们尝试了简直统统的，能找到的纳米材料，终末发现最佳的材料尽然是组成咱们东谈主体遗传物资的DNA。
寰球可能想知谈为什么DNA是咱们最佳的物资？ DNA是由四个碱基A、T、G、C组成的，这四个碱基两两互补配对，就得到了格外可控的一个操控物资结构的妙技。另外DNA即是咱们东谈主体的物资，是以当咱们制备一个DNA纳米机器东谈主完成作事责任，在体内不错被代谢，这样干完活就形成了养分物资，这口舌常好的事情。
咱们就制备了一个极度薄的纳米结构，即是一个纳米轨范的结构，长90，宽60的一个片层结构。咱们把在生物体内一个功能极度稠密凝血酶，锚定在上头，就不错通过这个片状结构，把它卷起来形成一个管状结构，作念成纳米管，即是咱们说的DNA机器东谈主，在体外制备完之后给到体内。寰球可能说为什么咱们要作念凝血酶？寰球知谈凝血酶是咱们东谈主类制备的最早的，用在临床上的一个生物药，咫尺用的时候主如果外科医师在病东谈主出血的时候，把凝血酶撒到出血点上头止血的，可是从来莫得一个东谈主能够把凝血酶，四肢调节性药物打到体内，让它弘扬凝血作用，这是咱们向科技重视发出的挑战。
寰球看到在电镜底下，一个小片层，上头四个小白点代表四个酶，卷起来成为一个管状结构，寰球在宏不雅上盘算的这些理念，王人不错在显微镜下看到。这个是咱们制备的纳米机器东谈主的一个作事旨趣，它在体内轮回的时候包裹得很好，卵白酶是不会涌现的，只好当它找到了肿瘤特异性的分子标志物材干够掀开，暴透露来内部的凝血酶。在局部就会让肿瘤的微血管产生一个小的血栓，血栓渐渐放大之后就把肿瘤血供统统堵住了，这样就真确的杀青了肿瘤养分的统统阻断。寰球不错遐想，这个情况下肿瘤就会饿死了，何况咱们作念了各式千般的实验，在好多的动物模子里解析它是安全灵验的。咱们把构象改动经过叫作念纳米机器东谈主的作事经过，这口舌常形象的一个说法。
咱们也模拟了肝脏的血供经过，把机器东谈主打到体内，它就赓续在体内轮回，只好它找到了它需要找的分子对，材干够发生改变构象的经过，暴透露来之后在肿瘤的血管里边产生阻断。对普通组织，因为它莫得肿瘤特异性的分子标志，就不弘扬作用，这是咱们盘算的一个理念，用一个格外形象的说法给寰球展示。
在磋商肿瘤经过中，其实咱们还发现肿瘤自己，是一个格外高凝的景况，好多的肿瘤内部王人有小的微血栓，是以这些微血栓即是种子，咱们把刚才的经过，通过纳米本事给它放大，克己即是，第一个能够对普通组织莫得影响，因为普通组织莫得血栓。这个放大经过不错产生一个所谓的原位的自放大效应，它只在血栓部位放大，这样的话咱们就不错更准确的靶向到肿瘤部位。另外临床上还有好多的化疗药物，是以当我把化疗药物和凝血连起来之后，它就会对肿瘤产生更稠密的作用。寰球不错想一下，我用两种形式去打击一个敌东谈主，这两种形式一加成之后，敌东谈主变得极度脆弱，是以这个时候药用少许点，就会起到四两拨千斤的作用。
跟着咱们作事进展，咱们也在赓续的迭代优化，作念愈加深重的，愈加powerful的纳米机器东谈主。咱们作念了一个四面体的小结构，它自己有点刚性、弹性，咱们就把凝血酶的一个分子，通过这个分子的触手，把它锚定在里边，外边留了一个长尾巴，这个长尾巴即是引线开关。把小机器东谈主放在体内之后，当长尾巴一朝和肿瘤微环境里边的PD-L1（PD-L1这是咫尺格外伏击的一个肿瘤免疫的靶点）一取悦之后，这个小结构就像个弹弓一样，把里边的酶开释出来了，何况这个经过口舌常快的，一取悦就开释出来，效用是百分之百的；如果徐徐掀开，这里边会有好多的不可控的经过，可是一个快速经过会让效用百分之百的发生。寰球看到这里边咱们就把免疫调节和血供调节长入起来了，这是咫尺临床上一个格外伏击的标的。
咱们同期给寰球看到一些格外微不雅的结构，这个标尺有时就在几个纳米，寰球平时是不行见到这样小巧的东西的，咱们用冷冻电镜的秩序不错看到带长尾巴的，有一个卵白酶在里边的，中枢外边是个框，里边是个核。当把这个卵白酶弹出来之后，即是一个空的框架。再次说明咱们在宏不雅上的盘算，在微不雅上照实能够考据，咱们合计口舌常酷的一件事情。
咱们经过了有时有十几年的死力，也赢得了一些学术界的小小认同，著述发表的同期，得到学术界的好多知名杂志的亮点报谈。他们王人认为咱们发展这种新颖的纳米机器东谈主，这种小的结构，代表着东谈主类关于改日药物盘算的一个新的模式。这里边咱们也取得了一些小的成绩，包括咱们在2018年赢得了中国科学十猛进展，2020年赢得北京市当然科学一等奖等等。
旧年我和几位驰名的科学家一齐共同组织协商会议，咱们在会上究诘了改日的药物发展的形态，比如说智能纳米药物，即是纳米机器东谈主为代表的智能纳米药物，这和咱们咫尺讲的理智医疗口舌常契合的，咱们不仅要给病东谈主建筑电子化的档案，给寰球作念医疗数字东谈主，同期咱们药物上头，也要有更好的药物来匹配改日的理智医疗。
咱们行使的分子搭积木的秩序，按照咱们东谈主类科学家的设计，不管你需要一个靶向肿瘤的模块，载药的模块，如故驱动模块，不错按照你我方的空想去盘算。极度像咱们小时候搭积木，比如说咱们有好多女士可能要用化妆品，如果咱们能作念成这种智能化的纳米级的化妆品，透皮的效用会格外好，关于这种瘢痕不错有更好的断根作用，虽然是咱们改日的空想。我在想如果是要透皮的话，它一定得长得瘦瘦的，能够通过咱们皮肤的角质层，达到更深的部位。
在2021年，好意思国的《科学》杂志向全宇宙公布了新一期的125个科学实验重视，初度在东谈主工智能范畴里边，把可打针的抗病机器东谈主，改日什么时候会成为履行，四肢一个伏击的科常识题建议来。它援用了两个作事，一个是咱们团队的作事，一个是加拿大团队作事。
底下给寰球换一个标的咱们行使体魄内的，当然的生命体奈何来作念纳米机器东谈主的。这张图左边是一个大肠杆菌的电镜相片，这个菌跟普通菌不一样的是上头有好多小的颗粒，即是咱们用磁性的纳米颗粒符号菌，让它具有磁反馈。咱们给菌放在磁场里边，它会按照磁场的能源去通顺。另外当我把磁场的强度进步之后，还和会过磁热转念把细菌裂解，能够匡助咱们调节疾病。咱们前期对它进行阅兵，让它去负载了一些能够抗肿瘤药物，这样的话这个菌就形成了抗肿瘤的一个火器。
右边这张图是几个菌在一齐的，其实这些小的纳米机器东谈主，亦然在一齐作事的，四肢一个团队一齐作事，这样话效用更高。下边有一张图给寰球展示的，即是咱们制备的细菌纳米机器东谈主，和我智能的机器口舌常像的，它既有接管信号（sensing signal）同期还不错把得益的信号进行加工、惩处、反馈，终末一个output，是以这个我合计某种意旨上说更像纳米机器东谈主，是细菌纳米机器东谈主。
这个菌有啥克己？我把小鼠放在磁场里边，然后给它加磁场之后，小鼠里边这些菌就会按照磁场标的去跑，我就把磁场锚定在小鼠的肿瘤上。寰球看到右边这张图即是小鼠的组织里边，亮的荧光部分代表细菌富集的场地，这些菌全部跑到小鼠的肿瘤部位弘扬作用。弘扬什么作用？一朝进步磁场的功能功率，它就把细菌裂解，开释出来好多的这种细菌的裂解物。这里边咱们东谈主体的免疫细胞发现这块有荒谬，就跑到这来，匡助细菌的药物一齐把肿瘤断根掉，这是一个行使了体魄内的功能弘扬的作用。
咱们有好多的实考据明，行使这样一个磁性的菌，不错产生很强的肿瘤调节作用。比如说寰球看到的每一条线，即是一个小鼠的这种生计，有一条线升高代表着肿瘤长起来了。每掉下来一个线代表死了一个小鼠，咱们调节之后，小鼠的这种肿瘤的调节效用得到极大的进步。
有了前边这个作事，咱们又往前走了一步，咱们发现其实细菌格外神奇，不单是不错带上一个磁性的铠甲，细菌自己也会分泌好多真谛的物资。比如说咱们发现的细菌不错分泌好多的囊泡结构，行使性囊泡结构精明什么？咱们不错让咱们肠谈的菌，通过分泌小囊泡穿过肠上皮，作用到肠上皮下边的免疫细胞，来激活免疫经过。
平时疫苗打的时候打到胳背下边，只好周围近邻的淋趋奉被激活，可是咱们体内极度是肠谈里边，还有好多免疫细胞，老例的这种秩序是不行激活的。咱们不错给这个东谈主吃了一个菌，让菌通过口腔到达肠谈之后，在肠谈原位开释出好多的小膜泡，这些膜泡自己很小，就容易穿过咱们肠上皮的樊篱，作用到下边这些免疫细胞会激活免疫细胞，这个是一个以前从来莫得东谈主杀青了的功能。
咱们用一些荧光符号不错解析，如果菌不分泌膜泡，它简直不可能穿越肠上皮，可是有了膜泡之后，它不错产生几十倍的增多，会让膜泡到达咱们肠的上皮里边，通过樊篱。咱们如故以抗肿瘤的调节为例，咱们看到如果小鼠不去调节或者调节的效用不好，不错看到它们的肺上头有好多的肿瘤出动灶，每一个小点代表一个黑的出动灶，这是玄色素瘤。调节之后看到格外干净的，简直大部分90%的肿瘤被扼制住了，是以这说明我只是行使口服细菌的目的，行使细菌原位生成这些小的机器东谈主，就不错抗肿瘤的原位助长和出动，这还口舌常真谛的一个不雅察。
另外咱们也发现这些细菌模块，不单是能够抗肿瘤，当咱们在给小鼠提前打少许细菌分泌膜泡之后，发现它能够阅兵咱们骨髓的造血干细胞，让它们发目生化，谱系分化，让它倾向于抗肿瘤的经过。这让我发现正本咱们作念的作事里边，有很大一部分是因为这些膜泡自己，援救了东谈主体的先天免疫的功能，来弘扬了抗肿瘤活性。
咱们行使合成生物学的本事，行使咱们仿生的秩序，行使自然的生物体细菌进行阅兵，不管是用细菌的裂解物，如故用细菌分泌的膜泡，来四肢新一代调节疾病的一个新的妙技。咱们对生命的盘算，其实是存在无尽尽的可能性的，咱们不错去盘算阅兵，甚而再行合成一个新的生命体。这个标的其实咫尺咱们也曾运行了临床磋商，和咱们临床的合营者李宁院长和王书航素养，咫尺在医学院肿瘤病院也曾有二十个病东谈主入组，用咱们发现的这种新的纳米机器东谈主，去调节肿瘤病东谈主的手术后的复发出动，咱们也曾不雅察到了一些积极的倨傲。
另外咱们也不雅察到其真实肿瘤病东谈主里边，大大王人病东谈主他们的免疫系统也曾得到了压制，是以咫尺想援救这些东谈主的免疫系统，来抗击肿瘤是需要更多的死力。是以这里边咱们在赓续的在优化迭代，但愿能够让咱们的本事尽早的用到临床上。
我给寰球先容主如果咱们团队曩昔十几年的作事，其真实咱们国内还有好多的优秀科学家作念了雷同的作事。比如说咱们纳米中心的丁宝全老诚，他们行使雷同的结构，DNA的片状结构，发展成为一个抗肿瘤疫苗，去把不同的抗原佐剂整合在一齐，去调节肿瘤疾病。还有咱们南京邮电大学的汪联辉校长，他们也制备了一个雷同的结构，去发现体内的血栓，用纳米机器东谈主溶栓，来产生对心血管系统疾病的调节，我合计这里蕴含了丰富的改日不错出动的后劲。
另外咱们国度在纳米药物这方面，曩昔十多年作念了格外塌实的作事，不单是在咱们说的标的里边，在好多的其他标的，比如说药物的宏量制备，微环境的调控，以及药物的缓释等方面，制备了好多先进的体系。这里边蕴含了好多的交叉学科共同的死力，我今天讲到的，还莫得讲到的化学、材料、学、生物学、药学等等。虽然咱们要把纳米机器东谈主，形成果真在临床上能治病的，新的药物样式还有好多的挑战。除了传统的药物研发挑战以外，还有针对纳米本事自己的，比如说如安在体内驱动它们到达疾病病灶部位，怎样让它们穿过这样多生物樊篱，到达比如说肿瘤细胞里边等等。
虽然里边还有一个格外伏击的问题，即是生物安全性的问题。寰球知谈咱们治病的同期还要保险治病的安全。咱们纳米中心曩昔二十多年里边，有两位格外伏击的科学家，赵宇亮院士和陈春英院士，他们两个东谈主在纳米药物安全性，包括纳米卵白冠方面作念了格外多的作事，为咱们后边药物研发出动奠定了格外好的基础。
纳米机器东谈主是一个格社交叉融会的前沿，同期我合计它也代表着咱们东谈主类制造的一个巅峰。其实咱们东谈主类社会的发展，即是一部药物发展的历史。药物的研发保证了咱们东谈主类的健康，何况改日咱们东谈主类但愿越来越健康，减少疾病的灾荒。我合计纳米机器东谈主本事四肢一个新式的本事，会在不久的改日，在好多范畴为东谈主类健康作出孝顺。
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